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专家笔谈
肝性脑病:离我们并不遥远
中华消化杂志, 2017,37(08): 508-512. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2017.08.002
摘要
引用本文: 陆伦根. 肝性脑病:离我们并不遥远 [J]. 中华消化杂志,2017,37( 8 ): 508-512. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2017.08.002
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肝性脑病(hepatic encephalopathy)是一种由于急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流异常所致的,以代谢紊乱为基础的,轻重程度不等的神经精神异常综合征。轻微型肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy, MHE)常无明显临床症状,只有通过神经心理测试才能发现。医学科学的发展是在矛盾中前行的过程,当疾病发展与治疗现状发生冲突时,就形成了新的临床需求,肝性脑病也是如此。由于肝性脑病的复杂性,以及有效的诊治手段较少,导致临床认识不全面,甚至将肝性脑病看作是终末期肝病才出现的病理状态,实践与指南之间差距很大。一项针对美国肝病研究学会(American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)会员的调研结果显示,84%的受访者认为MHE重要,74%的受访者认为应该诊断MHE,但仍有38%的医师从未诊断过MHE患者[1]。现从肝性脑病的历史观点和现实需求出发,阐述如何正确认识肝性脑病的定义和分类,以及临床医师在实践中应达到的诊断和治疗要求。

一、历史演变:肝性脑病的定义从混乱到逐渐规范

肝性脑病是一个古老的话题,伴随着西方医学发展的整个过程。虽然肝性脑病很早就被医学界所认识,然而直到今天,仍不清楚肝性脑病的确切病理机制,缺乏准确的定义和明确的诊断方法。因此,2015年Grover等[2]再次回顾了肝性脑病发展的来龙去脉。早在两千年前,西方医学之父希波克拉底曾这样描述肝性脑病:"那些从痰中产生的疯狂是安静的,没有呐喊也不打扰别人,而那些来自胆汁中的疯狂却呼喊着,恶作剧着,虽不会一直持续,但也会造成伤害"[2]。19世纪90年代,Hahn等在狗身上首先发现了血氨在肝损伤脑功能障碍发病中的作用[2,3]。1932年,van Coulert等证实了血氨可导致肝硬化患者昏迷和神志异常(肝昏迷)。1957年,Fazekas等首次提出了"肝性脑病"一词,用于形容肝病状态下的脑功能障碍。1978年,Rikkers等发现了肝性脑病的潜在状态,后来被称为"MHE"[4]

长久以来,临床上认为肝病患者只有出现了明显的脑病状态如嗜睡、昏迷,才是肝性脑病,才需要干预和治疗。进入21世纪后,为了促进肝性脑病诊治的规范化,国际胃肠病和肝病学会陆续发布肝性脑病的指南和共识,对肝性脑病进行明确的定义,并给予诊治建议,从此肝性脑病逐步受到临床重视。如2001年美国胃肠病学会(American Gastroenterological Association,AGA)《肝性脑病实践指南》、2002年维也纳世界胃肠病大会(World Congress of Gastroenterology,WCOG)肝性脑病定义、2013年中国肝性脑病诊治共识意见、2014年AASLD和欧洲肝病研究学会(European Association for the Study of the Liver,EASL)慢性肝病肝性脑病实践指南等。然而,由于对肝性脑病机制理解不彻底,以及肝性脑病本身的复杂性、可逆性,需要与多种临床情况鉴别等原因,各指南对肝性脑病的定义并不完全一致。在肝性脑病认知上的差异导致临床实践不规范,对易混淆的概念如肝昏迷(hepatic coma)、高血氨、肝性脑病的认识不足[2,5,6]

二、现实临床需求:肝性脑病离我们并不遥远

临床上很多医师认为,肝性脑病是终末期肝病、或重症肝病患者才会出现的病症。实际上,不同程度肝功能不全的患者都可能存在肝性脑病,如不正确认识,可能使患者失去及时治疗和改善预后的机会。

首先,West-Haven分级标准将肝性脑病根据严重程度从轻到重分为0至4级,过去所称的肝昏迷只是肝性脑病中程度严重的一级(4级),并不能代表肝性脑病的全部。对肝硬化定量脑电图的筛查研究发现,肝硬化患者整个病程中,显性肝性脑病(overt hepatic encephalopathy,OHE)发生率高达30%~40%[6]。急性肝功能衰竭的患者,100%存在肝性脑病(任何程度)[7,8]。MHE广泛存在,已成为临床上不得不关注的问题[9]。Wang等[10]对国内13个省市自治区的16家三级医院的肝硬化住院患者以数字连接试验(number connection test,NCT)-A和数字符号试验(digit symbol test,DST)进行MHE筛查,发现Child-Pugh A、B、C级的患者MHE患病率分别为24.8%、39.4%、56.1%。因此,肝性脑病可能存在于各级肝硬化患者,且随着肝功能不全严重程度的增加,其发生风险也增高。

其次,现代疾病谱变化和治疗方式发展对肝性脑病的临床诊治提出了新挑战。随着预防和治疗手段的进步,我国病毒性肝炎被逐步控制,近期我国HBsAg携带率有望降到6%以下,然而人们生活方式的改变导致脂肪性肝病及其危险人群显著增加,非酒精性脂肪性肝病在整体人群的患病率已达15%,脂肪性肝病已成为我国常见的慢性肝病之一,因此肝性脑病的潜在风险人群仍然庞大[11]。目前,临床上导致肝性脑病的诱发因素非常普遍,如门静脉高压、感染、自发性腹膜炎、胃肠出血、利尿剂的使用,以及PPI的使用等[12,13]。这些诱发因素导致肝性脑病普遍存在于慢性肝病和急性肝功能恶化的患者中,不仅影响患者生存,而且对手术和肝移植的预后具有重要意义。北美终末期肝病研究联盟(North American Consortium for the Study of End-Stage Liver Disease,NACSELD)证实,肝性脑病与肝硬化患者死亡具有独立相关性,入院时无肝性脑病或1至2级肝性脑病且未进展为3至4级肝性脑病的患者,院内病死率为4%;而进展为3至4级肝性脑病的患者院内病死率为53%(P<0.01)[14]。且神经生理学测试和功能评分发现,肝移植前存在肝性脑病的患者,移植后的认知和运动功能显著低于无肝性脑病的患者[15]。如不及时干预,MHE对发生OHE者,以及住院患者的预后可产生重大影响。Patidar等[16]通过Cox回归分析发现,隐匿性肝性脑病患者发生OHE的风险是其他肝硬化患者的2.1倍,住院风险为2.5倍,死亡和(或)移植风险为3.4倍。MHE的危害还延伸到院外,如影响驾驶能力,增加车祸风险,影响操作精密设备的能力,以及增加跌倒风险和影响睡眠质量等问题[17]。Liu等[18]通过多项睡眠生理检查和匹兹堡睡眠质量量表,探索MHE对睡眠质量的影响,结果发现MHE患者的入睡时间、睡眠效率、日间睡眠质量评分均显著低于对照人群。Wein等[19]的一项前瞻性对照研究评价MHE对患者驾驶能力的影响,由专业驾驶指导员对患者的驾驶能力进行评估,结果发现患者在汽车操控性、交通状况的适应性、警觉性和操作技巧方面的表现均显著差于对照组。

因此,认识和评估肝性脑病具有重要的现实和临床意义,其离临床实践并不遥远,是临床上肝病患者普遍存在的一种疾病状态。然而,Neff和Frederick[20]的研究结果显示,63.9%的肝性脑病患者未接受治疗。因此,对肝性脑病的重视和正确认识是临床医师制订合理临床决策,改善患者预后的重要机会。

三、肝性脑病的发病机制和临床潜在风险

100多年前提出的氨中毒学说至今仍是肝性脑病的主要发病机制之一,氨直接导致兴奋性和抑制性神经递质比例失调,导致相关临床症状,并损害颅内血流的自动调节功能。目前对氨中毒学说强调氨-谷氨酰胺-炎性反应之间的相互作用,为临床上正确认识肝性脑病提供了一个新的视角。炎性反应导致血脑屏障破坏、血氨进入脑组织使星形胶质细胞合成谷氨酰胺增加,细胞变性、神经退行性变、胶质增生,引发急性神经认知功能损伤和脑水肿[20]。此外,高血氨的来源和毒性累及全身组织器官,涉及肝、肾、脑、肠道、肌肉等多个重要器官。肠道细菌产氨增加,以及肠壁通透性增加导致氨吸收增加,而肝功能不全导致尿素合成减少,肾脏和肌肉对氨的清除减少[21]。高血氨还与机体免疫功能、炎性反应密切相关。Marini和Broussard[22]通过动物研究发现,高血氨可改变机体炎性反应的程度,或者机体对炎性反应的敏感程度;Shawcross等[23]和Wasmuth等[24]对肝硬化患者的细胞荧光标记研究发现,高血氨可损害肝病患者的中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬功能,降低其免疫防御能力,最终可导致"脓毒症样"免疫麻痹。

高血氨还直接与器官功能和死亡具有显著相关性。高血氨是急性肝功能衰竭患者除急性炎性反应之外的另一个可能的首发事件。一项回顾性研究发现,对于3至4级肝性脑病的患者,血氨>120 μmol/L是急性肝功能衰竭死亡的预测因素[25,26]。血氨的全身毒性不限于肝脏和脑病,而且与心功能、肾功能等密切相关。Frea等[27]的一项前瞻性研究纳入晚期失代偿期心功能衰竭住院患者,评估入院时血氨水平与3个月时心脏死亡、紧急心脏移植和机械性循环支持的影响,以及对肾脏替代治疗需要的影响,结果发现入院时血氨水平与心脏指数呈显著负相关,与平均右房压呈显著正相关,而且与血氨<130 μmol/L的患者相比,血氨≥130 μmol/L的患者与入院48 h内的肾功能恶化和肾脏替代治疗需求有显著相关性。因此,临床上应将血氨作为一个重要的全身疾病状态和器官功能评估的指标,积极监测和管理,从而减少肝性脑病的发生和全身组织器官损伤。

肠肝脑轴/自动放大环路强调了高血氨与脑水肿、氧化应激、肝性脑病之间的恶性循环。在肝性脑病和高血氨的状态下,上消化道出血、全身炎性反应和感染、低血钠进一步加重脑水肿和氧化应激,导致认知功能的快速恶化,形成自动放大环路。因此,临床上高血氨及其导致的肝性脑病发生、发展是一个连续性过程,需要持续密切的关注[28]

除此之外,临床上还存在非肝源性高血氨,即在没有肝病的情况下发生的高血氨,这类情况比较隐蔽,而且具有同样的危害,不容忽视。Prado等[29]研究了外科ICU和烧伤ICU中所有18岁以上的258例患者,以血氨≥35 μmol/L诊断为高血氨,结果发现入院第1天非肝源性高血氨的发生率为40%,第3天发生率高达60%,且发生中、重度高血氨患者的病死率分别高达41.7%和76.9%。随着疾病类型的增加和治疗手段的丰富,导致临床上存在许多肝性脑病的潜在诱发因素,其中大多数是非肝源性的,如药物(甾体类激素、化学治疗药物、抗炎药物、抗感染药物、麻醉药物、降脂药物等),感染,手术,营养支持过度,代谢异常,胃肠出血等[30]。Walker[31]强调非肝源性高血氨很可能被漏诊和延迟诊断,但却可能造成灾难性的后果。因此,临床上必须充分理解高血氨在肝性脑病发生、发展中的重要作用,以及对全身组织器官功能和患者预后的影响,认识到非肝源性高血氨的临床风险。

四、肝性脑病诊治:重在认识和实践

肝性脑病的主要诊断方法包括神经心理学测试和神经生理学检测,神经心理学测试主要用于MHE诊断,如NCT-A和DST等;神经生理学检查如脑电图和脑诱发电位适用于严重肝性脑病的诊断[5]。然而,推荐的这些筛查和诊断工具,临床可操作性不强,使用不方便,阻碍了肝性脑病诊断水平的进步。正因为如此,更需要充分重视肝性脑病筛查和及时诊断的重要意义,去努力实践,在实践中不断总结经验,探索更加可行的、可广泛普及的临床方法,这既是临床挑战,也是提高临床技能的机会[2,5,6]。2014年AASLD和EASL慢性肝病肝性脑病实践指南对肝性脑病的临床描述和诊断提出了4个方面的要求:分型、分级、持续时间和诱因,可以作为临床上的参考[6]

虽然有研究认为肝性脑病的严重程度与高血氨的严重程度不完全一致,但是血氨仍是肝性脑病发生、发展的关键因素,也是指南推荐的评估肝性脑病的一个重要指标[5]。而且,动脉血氨升高几乎存在于所有的急性和慢加急性重症肝病患者中,可为患者提供额外的风险评估信息[32]。此外,血氨检测的意义实际上超出了肝性脑病的范畴,血氨可以为全身疾病状态和器官功能提供额外的风险评估信息。国外学者认为,临床实践中血氨可很快监测到,而且与神经毒性关系密切,因此血氨与血气、血糖、乳酸和酮体一样,属于评估代谢的核心指标[33]。空腹静脉血氨酶法测定血氨正常值为18~72 μmol/L,动脉血氨含量为静脉血氨的0.5~2.0倍,空腹动脉血氨比较稳定可靠[5]

肝性脑病的其他辅助诊断方法包括:肝功能试验,有助于评估肝脏功能损害的严重程度;头颅CT和MRI,有助于排除其他导致神经精神症状的疾病等。

肝性脑病和高血氨现有的治疗措施相对比较少,主要围绕去除诱发因素,去除已经产生的血氨,减少新的氨产生,治疗并发症,合理使用药物,同时做好患者教育工作,如合理控制蛋白质摄入,指导家属发现症状,以便早发现、早治疗。主要的治疗药物包括减少氨产生和吸收的药物如乳果糖、利福昔明,以及促进氨清除的药物如门冬氨酸-鸟氨酸、支链氨基酸等,其他还包括营养支持和维持水电解质平衡,重症患者甚至需要人工肝或肝移植治疗[5,6]。治疗手段的缺乏更加需要临床上利用可行的方法和临床经验,及早发现肝性脑病的危险人群,正确评估,并给予积极、及时的干预和治疗。

五、未来我们能做什么?

肝性脑病是一个长期存在的临床问题,即使在今天,仍是医学上的一个现实的重要命题。现已明确,肝性脑病和与之相关的高血氨是一个全身性的疾病,涉及血流动力学、免疫炎性反应和多器官功能的改变,不论在发病机制、定义、分类、诊断还是治疗方面,仍有许多需要去探索和研究的地方,有很多未被满足的临床需求,这既是挑战,也是机会。

临床认识和实践非常重要。正如一位国外学者所说,更需要的是对肝性脑病增强意识和认知,且立即给予合理的治疗更是重中之重[33]。国外的研究者已经在探索和评估一些新的肝性脑病筛查和诊断工具,如连续反应时间(continuous reaction time,CRT)试验、Scan测试、Stroop试验、临界闪烁频率(critical flicker frequency,CFF)等,具有一定的特异性和敏感性[6]。多学科协作可更有效提高肝性脑病的治疗水平,2016年欧洲肝性脑病诊治共识强调,全科医师、急诊医师和其他可能接触到肝硬化患者的医师,应知晓肝性脑病的症状和体征,如果在肝硬化患者中发现认知损害或肝性脑病的症状,需要进一步的临床评估和处理[34]。国内的研究者也已经在肝性脑病的诊断方面展开了积极的探索,采用数字脑电图对MHE进行早期诊断,取得了有价值的结果,如α波基本节律变慢,伴有散在的θ波,偶可见δ波,无明显三相波出现是MHE的表现[35]

我国是肝病大国,肝性脑病的潜在危险人群数量庞大,及时、规范的诊治尤为重要。知难行易,作为消化和肝病科医师,首先要认识到自身在肝性脑病诊断和治疗中的重要角色,强化实践意识,丰富实践经验,不断探索和形成肝性脑病的学术成果,加强肝性脑病规范诊治的教育和培训,从而指导整个疾病的科学诊断和治疗。

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